Kanser Hücreleri Bağışıklık Savunmalarından Nasıl Kurtulur?

    Kanser hücrelerinin bağışıklık savunmasından nasıl kurtulduklarının keşfi, yeni tedavi yaklaşımına ilham veriyor

    Kanser hücrelerinin genetik kaosu yaydığı biliniyor. Kanser hücreleri bölünürken, DNA segmentleri ve hatta tüm kromozomlar kopyalanabilir, mutasyona uğrayabilir veya tamamen kaybolabilir. Buna kromozomal dengesizlik deniyor ve Memorial Sloan Kettering'deki bilim adamları bunun kanserin saldırganlığıyla ilişkili olduğunu öğrendiler. Kromozomlar ne kadar dengesizse, bu kromozomlardan gelen DNA parçalarının ait olmadıkları yere gitme olasılığı o kadar yüksektir: bir hücrenin merkezi çekirdeğinin dışında ve sitoplazmada yüzer.

    Hücreler bu haydut DNA parçalarını viral istilacıların kanıtı olarak yorumlarlar, bu da iç alarm çanlarını harekete geçirir ve iltihaplanmaya yol açar. Bağışıklık hücreleri tümörün bulunduğu yere gider ve savunma kimyasalları üretir. Kanser hücreleri tarafından tetiklenen bu bağışıklık reaksiyonunun neden onların çöküşünü heceleyemediği bir muamma.

    MSK'da bir doktor - bilim adamı ve İnsan Onkolojisi ve Patogenez Programının bir üyesi olan Samuel Bakhoum, "Odadaki fil, kanser hücrelerinin bu iltihaplı ortamda nasıl hayatta kaldıklarını ve geliştiklerini gerçekten anlamadığımız için" diyor.

    28 Aralık'ta Cancer Discovery dergisinde yayınlanan Dr. Bakhoum'un laboratuvarından yapılan yeni bir araştırmaya göre , bunun nedeni kısmen, kanser hücrelerinin dışında oturan ve komşu bağışıklığa ulaşmadan önce uyarı sinyallerini yok eden bir molekülle ilgilidir.

    Bulgular, bazı tümörlerin neden immünoterapiye yanıt vermediğini açıklamaya yardımcı olur ve - eşit derecede önemli - onları immünoterapiye duyarlı hale getirmenin yollarını önerir.

Tehlikeli DNA Algılama

    Dr. Bakhoum çalışmalarının uyarı sistemine cGAS-STING denir. Bir virüsün ( veya kararsız bir kanser kromozomunun ) DNA'sı bir hücrenin sitoplazmasına girdiğinde, cGAS ona bağlanarak cGAMP adı verilen ve bir uyarı sinyali olarak görev yapan bir bileşik molekül oluşturur. Hücrenin içinde, bu uyarı sinyali, potansiyel bir viral istilacının acil sorununu ele alan STING adı verilen bir bağışıklık tepkisini aktive eder.

    Ek olarak, cGAMP'ın çoğu, komşu bağışıklık hücrelerine bir uyarı sinyali olarak hizmet ettiği hücrenin dışına da seyahat eder. STING yolunu etkinleştirir ve viral olarak enfekte olan hücreye karşı bir bağışıklık saldırısı başlatır.

    Bakhoum laboratuvarından önceki çalışma, kanser hücrelerinin içindeki cGAS-STING sinyalinin, bağışıklık hücrelerinin özelliklerini - özellikle tarama ve göç etme kapasitesini - benimsemelerine neden olduğunu ve bu da metastaz yapma yeteneklerine yardımcı olduğunu göstermişti. Bu, kanser hücrelerinin iltihaplanmada nasıl hayatta kaldığı ve süreçte metastaza nasıl yardımcı olduğu sorusunun cevabının bir kısmını sağladı. Yeni araştırma, kanser hücrelerinin cGAS-STING'in çevreye salınmasını etkinleştiren uyarı sinyalleri ile nasıl başa çıktığını gösteriyor. Makas benzeri bir protein, sinyalleri parçalayarak hücrelerin immün yıkım tehdidini engellemesinin ikinci bir yolunu sağlar.

    Kanser hücrelerini kaplayan makas benzeri proteine ​​ENPP1 adı verilir. CGAMP hücre dışında yolunu bulduğunda, ENPP1 onu keser ve sinyalin bağışıklık hücrelerine ulaşmasını engeller. Aynı zamanda, bu doğrama, adenozin adı verilen ve aynı zamanda iltihabı gideren bağışıklık baskılayıcı bir molekül salgılar.

    Dr. Bakhoum ve meslektaşları, meme, akciğer ve kolorektal kanserlerin fare modellerinde yürütülen bir dizi deney aracılığıyla, ENPP1'in bağışıklık bastırma ve metastaz için bir kontrol anahtarı gibi davrandığını gösterdi. Açmak, bağışıklık tepkilerini baskılar ve metastazı artırır; kapatmak bağışıklık tepkilerini etkinleştirir ve metastazı azaltır.

    Bilim adamları ayrıca insan kanseri örneklerinde ENPP1'e baktılar. ENPP1 ekspresyonu, hem artmış metastaz hem de immünoterapiye direnç ile ilişkiliydi.

İmmünoterapiyi Güçlendirmek

    Tedavi perspektifinden bakıldığında, belki de çalışmanın en dikkate değer bulgusu, ENPP1'in kapatılmasının birkaç farklı kanser türünün kontrol noktası inhibitörleri olarak adlandırılan immünoterapi ilaçlarına duyarlılığını artırabileceğidir. Araştırmacılar, bu yaklaşımın fare kanser modellerinde etkili olduğunu gösterdi.

    Dr. Bakhoum ve meslektaşlarının kurduğu bir şirket de dahil olmak üzere birçok şirket şu anda kanser hücrelerinde ENPP1'i inhibe etmek için ilaçlar geliştiriyor.

    Dr. Bakhoum, ENPP1'in kanser hücrelerinin yüzeyinde yer almasının onu bloke etmek için tasarlanmış ilaçlar için daha kolay bir hedef haline getirdiği için şanslı olduğunu söylüyor.

    Aynı zamanda nispeten özeldir. Sağlıklı bir bireydeki diğer dokuların çoğu iltihaplanmadığından, ENPP1'i hedefleyen ilaçlar öncelikle kanseri etkiler.

    Son olarak, ENPP1'i hedeflemek kanseri iki ayrı yoldan düşürür: "Eşzamanlı olarak kanser hücrelerinin dışındaki cGAMP seviyelerini artırıyorsunuz, bu da komşu bağışıklık hücrelerinde STING'i aktive ederken, aynı zamanda bağışıklığı baskılayan adenozin üretimini de önlüyorsunuz. Dr. Bakhoum, 'bir taşla iki kuşa vuruyoruz, "diye açıklıyor.

    Araştırmanın hızı inanılmaz derecede hızlı, diyor. "Gerçekten gurur duyacağım şeylerden biri, bu araştırmanın hastalara kısa sürede yardım etmesi, çünkü bu çalışmaya daha 2018'de başladık."

    Bir yıl içinde ENPP1 inhibitörlerinin bir faz I klinik denemesi olacağını umuyor.